Itachi est le grand frère de Sasuke. Au départ il était gentil avec son frère, quand leur père semblait s'en moquer. Un jour, il a même refusé d'assister à une mission pour pouvoir accompagner Sasuke à son entrée à l'académie.
C'est un véritable génie. Il a révélé son sharingan à 8 ans, et à 13 ans, il était chef des Anbus !
Mais un soir, alors que Sasuke rentrait chez lui, il vit que tout son clan avait été massacré. Itachi a tué sans scrupules ses parents, ses amis, tout le monde... Juste pour se prouver sa force. Il possède le mangekyo sharingan, qui s'obtient lorsqu'on tue son ami le plus proche. Autant dire que ce sharingan est très puissant, il plonge les gens dans des illusions. Itachi fait ainsi revivre à Sasuke la mort de leurs parents. On remarque par ailleurs que son sharingan est constamment activé.
Il fait partie d'une mystérieuse organisation du nom d'Akatsuki, il a donc bien connu Orochimaru... Il est avec son compagnon Kisame, à la recherche de Naruto, désirant le démon qui est en lui.
Quand il se retrouve face à Sasuke, il contre son chidori avec une facilité déconcertante, et lors de sa confrontation avec Kakashi, on mesure sa maîtrise du doujutsu et la puissance effrayante de cet homme.
Sasuke ne vit que pour le tuer, depuis ce soir où Itachi lui a dit ces mots inoubliables : "Imprudent petit frère... Maudis-moi, déteste-moi... Fuis, fuis et accroche-toi à la vie. Et un jour, quand tu auras les mêmes yeux que moi, vient me trouver"